2020年9月HIV研究亮点进展

　　原标题：2020年9月HIV研究亮点进展

　　生物谷BIOON 2020年9月30日讯：人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)，即艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年，HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus)，属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速，难以生产特异性疫苗，至今无有效治疗方法，对人类健康造成极大威胁。

　　自上世纪八十年代以来，艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计，据估计，2017年，全世界有3690万人感染上HIV，其中仅59％的HIV感染者接受抗逆转录病毒疗法(ART)治疗。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一，因此急需深入研究HIV的功能，以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害，HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作，但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

　　即将过去的9月份，有哪些重大的HIV研究或发现呢？生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻，供大家阅读。

　　1. PNAS：治愈HIV感染有戏！一种抗生素分子可让免疫系统杀死被HIV感染的人体细胞

　　在新的研究中，美国密歇根大学医学院的Mark Painter、Kathleen Collins博士及其同事们合作，着手通过靶向一种称为Nef的蛋白来寻找一种杀死HIV的武器。相关研究结果近期发表在《PNAS》期刊上，论文标题为“Concanamycin A counteracts HIV-1 Nef to enhance immune clearance of infected primary cells by cytotoxic T lymphocytes”。

　　HIV利用Nef来逃避人体的免疫系统。这些研究人员确定一种名为concanamycin A的pleicomacrolide在比抑制溶酶体所需的浓度低得多的情况下抑制Nef。Painter说：“作为药物开发的先导化合物，这是相当令人兴奋的，因为我们可以使用非常低的剂量，这样就可抑制Nef而不会对细胞产生短期毒性。”

　　在一项概念验证实验中，他们用concanamycin A处理HIV感染的、表达Nef的细胞，发现细胞毒性T细胞能清除HIV感染的T细胞。

　　2. Science子刊：添加SN50分子可降低炎症和提高疫苗的保护水平

　　佐剂是许多现代疫苗的关键成分，其作用是触发免疫反应，帮助保护身体免受疾病的侵害。许多科学家们认为佐剂是他们针对很难根除的病毒(比如HIV)开发新型疫苗的关键。但是佐剂可能会在注射部位引起炎症，以及免疫系统过度刺激的副作用，这使得许多有前途的新的候选佐剂无法被整合到疫苗中。

　　在新的研究中，美国芝加哥大学普利兹克分子工程学院的研究人员发现了一种限制佐剂引发炎症的新方法：通过添加一种分子来破坏细胞中的某些途径。这种分子不仅可以降低炎症易感性，而且似乎还有一个额外的好处，即增加对流感病毒、登革热病毒甚至HIV等病毒的保护性反应。它最终还可能用于开发针对SARS-CoV-2——导致COVID-19的冠状病毒——的疫苗。相关研究结果近期发表在《Science Advances》期刊上，论文标题为“Increased vaccine tolerability and protection via NF-κB modulation”。

　　Esser-Kahn和他的团队发现，一种名为SN50的肽可以破坏细胞中导致这种初始炎症的途径。具体来说，它破坏了一种称为NF-kB的蛋白，已知该蛋白在产生炎性细胞因子中发挥作用。通过将它添加到不同的TLR激动剂中，他们发现它减少了炎症，更令人惊讶的是，它增加了抵抗疾病的抗体产生。

　　为了测试SN50的有效性，这些研究人员在几种不同疾病的小鼠模型中对它进行了测试。就登革热病毒而言，他们发现SN50有助于产生更多中和这种病毒的抗体。就HIV而言，他们发现它有助于产生靶向这种病毒中难以达到的部分的抗体，从而克服了使得HIV疫苗难以构建的障碍之一。

　　3. Nat Med：发布测量持续性HIV病毒库大小的指导意见

　　在美国威斯达研究所科学家们的带领下，来自BEAT-HIV合作组织(BEAT-HIV Collaboratory)的全球顶级HIV研究人员编制出首套综合建议，内容涉及如何在治愈导向的临床研究中最好地测量持续性HIV病毒库的大小。相关结果近期发表在《Nature Medicine》期刊上，论文标题为“Recommendations for measuring HIV reservoir size in cure-directed clinical trials”。

　　当前的抗逆转录病毒疗法(ART)仅能抑制HIV但不能清除这种病毒。治愈导向研究旨在控制或根除HIV。在ART治疗期间，HIV的长期持续性存在会继续导致免疫激活、慢性炎症和多器官进行性损伤。全球范围内正在进行多项治愈导向研究，但还没有达成共识的声明来优先考虑和解释目前可用于测量ART治疗期间的持续性HIV病毒库的许多策略。

　　论文通讯作者、威斯达研究所疫苗与免疫治疗中心HIV-1免疫病理实验室主任Luis J. Montaner博士说：“BEAT-HIV合作组织召集了许多最初的研究者，他们开发了目前用于测量HIV的分析方法。该组织如今已发布了优选采取HIV测量方法的建议，作为治愈导向研究的指南。根除HIV的一个主要障碍是这种病毒躲藏在免疫系统的一些很难靶向和测量的区室里。BEAT-HIV指南如今提供了关于目前可用的每种测量方法的优势和局限性的具体信息。”

　　4. Nat Commun：常见病原体促进HIV持续存在

　　抗逆转录病毒疗法(ART)可能彻底改变了我们控制HIV的能力，但它并不一定是万能药。在ART治疗过程中，HIV会悄悄地潜藏在CD4+ T细胞的基因组中，从而形成HIV病毒库，其中CD4+ T细胞是参与激活免疫系统对抗感染和病原体的白细胞。这些HIV病毒库的存在解释了为什么ART治疗不能治愈HV感染，为什么要终生致力于防止HIV“反弹”。

　　在新的研究中，加拿大蒙特利尔大学的研究人员通过开发出一种新技术，展示了这些T细胞在遇到常见病原体时如何扩大数量，从而导致HIV病毒库持续存在。相关研究结果近期发表在《Nature Communications》期刊上，论文标题为“Single-cell TCR sequencing reveals phenotypically diverse clonally expanded cells harboring inducible HIV proviruses during ART”。论文通讯作者为蒙特利尔大学微生物学、传染学和免疫学系的Nicolas Chomont教授。论文第一作者为蒙特利尔大学Chomont实验室博士后研究员Pierre Gantner。

　　这些研究人员之前就已知道HIV会在CD4+ T细胞中持续存在。在这项新的研究中，他们发现平均有70%到80%的CD4+ T细胞暴露在常见的感染人类的病原体中，比如流感病毒或巨细胞病毒。当这些T细胞遇到这些病原体时，它们的数量就会增加。这种免疫反应虽然是一个非常正常的抗感染过程，但是却间接地引发了这些HIV病毒库细胞(即CD4+ T细胞)的增殖。

　　5. Nature：揭秘HIV精英控制者体内特殊HIV病毒库的特性

　　根据国际杂志《Nature》刊登的研究报告，麻省总医院等机构的科学家们通过研究成功对64名HIV精英控制者(elite controllers)和41名服用抗逆转录病毒药物(ART)的个体机体中数以亿计的细胞进行测序，精英控制者，即在并不需要用药的情况下机体就能成功抑制HIV的水平和疾病进展；与接受ART治疗的个体不同的是，精英控制者体内的HIV病毒库似乎无法被激活，这或许就能帮其维持自发且不使用药物的HIV水平的控制，同时这也揭示了HIV感染的功能性治愈的一个显著特征。

　　精英控制者机体的免疫系统会利用T细胞介导的免疫反应来在不服药的情况下控制病毒，从而利用标准的检测手段完全检测不到这些人群机体的病毒，而揭示精英控制者体内免疫系统和HIV之间的相互作用或能帮助HIV感染者在不进行日常药物服用的情况下利用其免疫系统来抑制病毒进展。研究者Yu指出，这项研究中，我们对经营控制者体内的HIV病毒库进行了研究，利用新一代的测序技术准确地绘制出了人类基因组中完整HIV基因组的具体位点，研究者发现，在精英控制者中，HIV会经常出现在被研究人员称之为基因沙漠的基因组未知，在人类基因组并不活跃的部分，人类的DNA或许从未被开启过，而且HIV并不能被有效表达，而其会处于一种封闭和锁定的状态，这就意味着HIV会被锁定在细胞的基因组中，而病毒的基因组则会被阻断用于制造更多的病毒，因此其就无法引起疾病的发生了。

　　6. Nat Med：开发出靶向HIV病毒库的Dual-CAR-T细胞，为治愈HIV感染奠定基础

　　在新的研究中，美国拉根研究所、宾夕法尼亚大学和麻省总医院的研究人员描述了一种新型双CAR-T(Dual CAR T cell, Dual-CAR-T)细胞免疫疗法可以帮助对抗HIV感染。相关研究结果于2020年8月31日在线发表在《Nature Medicine》期刊上，论文标题为“Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo”。论文通讯作者为拉根研究所的Todd Allen博士和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院微生物学教授Jim Riley博士。论文第一作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究生Colby Maldini和拉根研究所研究员Daniel Claiborne博士。

　　作为一种新型的CAR-T细胞，这种Dual-CAR-T细胞是通过对T细胞进行基因改造使得同一个T细胞表达两种CAR。每种CAR都携带一个CD4蛋白，使得它能靶向HIV感染细胞，而且每种CAR还有一个共刺激结构域，用于向CAR-T细胞发出信号，增加这些T细胞的免疫功能。第一种CAR含有4-1BB共刺激结构域，可刺激细胞增殖和持久性，而第二种CAR具有CD28共刺激结构域，可增加这些T细胞杀伤HIV感染细胞的能力。

　　由于HIV经常感染T细胞，他们还添加了一种叫做C34-CXCR4的蛋白，这种蛋白是在宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤科教授James Hoxie博士的实验室中开发出的。C34-CXCR4可以防止HIV附着在T细胞上，因而也就阻止这种病毒感染它们。最终产生的Dual-CAR-T细胞寿命长，在应对HIV感染时进行复制，有效杀灭被感染的细胞，并对HIV感染形成部分抵抗力。

　　当将受保护的Dual-CAR-T细胞给送到HIV感染的小鼠体内时，这些研究人员观察到HIV复制速度变得较慢，而且相比于未给送Dual-CAR-T细胞的小鼠，它们具有更少的HIV感染细胞。他们还观察到这些小鼠血液中的HIV数量减少，CD4+T细胞得以保存下来。此外，当他们在HIV感染的小鼠中组合使用Dual-CAR-细胞细胞和ART时，这种病毒被更快地抑制，这就导致HIV病毒库比仅接受ART治疗的小鼠更小。

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