HIV病毒库研究新进展

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图片来源：eLife, 2020, DOI: 10.7554/eLife.60933

　　原标题：多篇重要研究成果聚焦HIV病毒库研究新进展

　　HIV在侵染人体免疫细胞后会将病毒的基因整合到人体的基因组上，并以“前病毒DNA”的形式存在于人体免疫细胞内，在这些被感染的免疫细胞中，一部分细胞处于活跃状态，可以不断复制产生新的病毒，被称为活跃的病毒库；而有一些细胞处于休眠状态，暂时不会复制病毒，其被称为潜伏病毒库。当潜伏感染的细胞受到一定的刺激后就会转化为活跃的病毒库细胞，进而源源不断的产生新的HIV，这些活跃的和潜伏的病毒库共同构成了HIV的病毒储存库。

　　本文中，小编整理了近年来科学家们在HIV病毒库研究领域取得的重要研究成果，分享给大家。

　　1. eLife：有史以来深入分析HIV感染者体内的潜伏病毒库

　　DOI: 10.7554/eLife.60933

　　潜伏病毒库(latent reservoir)是HIV抵抗治疗的最后堡垒。但它很难被摧毁，这是因为它是看不见的：潜伏病毒库中的细胞携带着休眠的HIV，因此它们的表面没有任何病毒蛋白，这就不会泄露它们的身份。因此，科学家们一直在努力了解HIV感染者体内的潜伏病毒库是什么样子的。如果没有这方面的知识，他们几乎没有希望利用能消除或减少潜伏病毒库的疗法来靶向这种潜伏病毒库，这样人们就永远摆脱HIV感染。

　　为了找到潜伏病毒库细胞，科学家们必须通过激活从感染者身上收集的细胞来重新唤醒这种病毒。一旦被唤醒，这种病毒就会在宿主细胞的表面上产生起着标志物作用的蛋白，这就给人们提供了寻找和研究这些细胞的把柄。然而，重新激活这种病毒的过程本身就会导致细胞生物学的变化，而这些变化会掩盖它们原本的身份。所以，构成潜伏病毒库的细胞——也被称为潜伏感染细胞——的真实身份一直难以捉摸。

　　为了克服这个问题，在新的研究中，美国格拉斯通研究所研究员Nadia Roan博士利用她之前开发的一种方法，将重新激活的潜伏病毒库细胞回溯到它们最初的潜伏状态。通过这种方法，Roan和她的团队绘制出了8名HIV感染者的潜伏病毒库细胞图谱，相关研究结果发表在《eLife》期刊上。研究者表示，他们的研究结果挑战了之前对潜伏病毒库构成作出的一些假设。此外，他们详细的潜伏病毒库细胞图谱将使得我们更容易在感染者中找到这些细胞，这将从根本上改变对潜伏病毒库的研究方式。

　　2. Nat Med：发布测量持续性HIV病毒库大小的指导意见

　　DOI: 10.1038/s41591-020-1022-1

　　在美国威斯达研究所科学家们的带领下，来自BEAT-HIV合作组织(BEAT-HIV Collaboratory)的全球顶级HIV研究人员编制出首套综合建议，内容涉及如何在治愈导向的临床研究中最好地测量持续性HIV病毒库的大小。相关结果近期发表在《Nature Medicine》期刊上；当前的抗逆转录病毒疗法(ART)仅能抑制HIV但不能清除这种病毒。治愈导向研究旨在控制或根除HIV。在ART治疗期间，HIV的长期持续性存在会继续导致免疫激活、慢性炎症和多器官进行性损伤。全球范围内正在进行多项治愈导向研究，但还没有达成共识的声明来优先考虑和解释目前可用于测量ART治疗期间的持续性HIV病毒库的许多策略。

　　研究者表示，BEAT-HIV合作组织召集了许多最初的研究者，他们开发了目前用于测量HIV的分析方法。该组织如今已发布了优选采取HIV测量方法的建议，作为治愈导向研究的指南。根除HIV的一个主要障碍是这种病毒躲藏在免疫系统的一些很难靶向和测量的区室里。BEAT-HIV指南如今提供了关于目前可用的每种测量方法的优势和局限性的具体信息。

　　3. Nature：揭秘HIV精英控制者体内特殊HIV病毒库的特性

　　DOI: 10.1038/s41586-020-2651-8

　　根据国际杂志《Nature》近日刊登的研究报告，麻省总医院等机构的科学家们通过研究成功对64名HIV精英控制者(elite controllers)和41名服用抗逆转录病毒药物(ART)的个体机体中数以亿计的细胞进行测序，精英控制者，即在并不需要用药的情况下机体就能成功抑制HIV的水平和疾病进展；与接受ART治疗的个体不同的是，精英控制者体内的HIV病毒库似乎无法被激活，这或许就能帮其维持自发且不使用药物的HIV水平的控制，同时这也揭示了HIV感染的功能性治愈的一个显著特征。

　　HIV在全球影响着超过3500万人的健康，这些患者通过每日进行ART疗法来有效控制病毒，但其却无法被治愈，一旦被感染，诸如HIV等逆转录病毒就会将其遗传物质放入宿主细胞的基因组中，从而创造出潜在的病毒库，也就是说尽管患者进行了ART治疗，但其机体中仍然持续存在HIV，当完整的病毒拷贝或基因组被插入到宿主细胞的基因组后，病毒就会利用宿主细胞来制造新的HIV拷贝，对于HIV感染者而言，这就意味着，如果停止ART疗法，此前整合到宿主细胞基因组中完整的病毒基因组就会开始制造新的病毒拷贝，从而导致病毒快速反弹和疾病进展，如今HIV病毒库依然是HIV治疗过程中所面临的主要障碍和问题。

　　4. Nat Med：开发出靶向HIV病毒库的Dual-CAR-T细胞，为治愈HIV感染奠定基础

　　DOI: 10.1038/s41591-020-1039-5

　　在新的研究中，美国拉根研究所、宾夕法尼亚大学和麻省总医院的研究人员描述了一种新型双CAR-T (Dual CAR T cell, Dual-CAR-T)细胞免疫疗法可以帮助对抗HIV感染，相关研究结果发表在《Nature Medicine》期刊上；研究者表示，这项研究强调了对T细胞改造方式的相对直接的改变如何导致它们的效力和持久性发生巨大变化。这一发现对使用T细胞来对抗HIV和癌症具有重要意义。

　　HIV流行影响全世界3500多万人。抗逆转录病毒疗法(ART)是一种日常治疗方法，可以控制但不能治愈HIV感染。然而，对于许多HIV感染者来说，获得和终生坚持每日疗程是一个重大挑战。HIV治愈的一个主要障碍是病毒库，即隐藏在受感染细胞基因组中的HIV拷贝。如果停止ART治疗，这种病毒能迅速制造新的HIV拷贝，最终导致艾滋病(AIDS)的发生。

　　5. Cell Rep：利用Sialyl-LewisX糖蛋白可识别在治疗期间潜藏的活跃HIV病毒库，为开发治愈HIV感染方法奠定基础

　　DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107991

　　在新的研究中，美国威斯达研究所等研究机构的研究人员可能发现一种新的方法来鉴定和靶向在抗逆转录病毒药物(ART)治疗期间隐藏的HIV病毒库。这一发现可能对改善HIV阳性者的长期护理具有转化意义。相关研究结果近期发表在《Cell Reports》期刊上。

　　ART极大地提高了HIV感染者的健康水平和预期寿命，抑制了这种病毒在宿主免疫细胞中的复制，阻止了疾病进展；然而，尽管接受了治疗，血液和组织中仍然存在着低量而持久的HIV。这种病毒的持续存在限制了免疫恢复，并与慢性炎症水平有关，因此接受治疗的HIV感染者患多种疾病的风险较高。这种持续性感染源于HIV能隐藏在罕见的CD4 T细胞群体中。寻找新的标志物来识别这种病毒库，对于实现HIV的根除至关重要。

　　6. PLoS Pathog：重大进展。鉴定出一种潜在新的潜伏HIV病毒库

　　DOI: 10.1371/journal.ppat.1008450

　　科学家们早就知道，即使接受抗逆转录病毒治疗，一些HIV也会永远存在于感染者体内，隐藏在免疫系统的较小细胞库(亦即HIV病毒库，指的是HIV整合到宿主免疫细胞基因组中而不再活跃地增殖)中。当患者停止治疗后，这种病毒几乎总是从HIV病毒库中迅速反弹，导致致命的症状再次出现。这些HIV病毒库仍然是治愈HIV/AIDS的主要障碍。但是，目前还没有一种简单的方法可以靶向病毒库细胞以便进行清除。科学家们也无法有效地从患者身上提取出病毒库细胞进行研究，以便最终找到控制它们的方法。原因在于，这些细胞中的HIV是潜伏的。因此，这些细胞的表面并没有携带易被宿主免疫系统发现的病毒蛋白。因此，科学家们一直在寻找其他的方法来精确地找到病毒库细胞。

　　在新的研究中，美国格拉德斯通病毒学和免疫学研究所访问学者Nadia Roan博士和她的团队描述了一类优先支持HIV潜伏感染的细胞。这些细胞表达表面蛋白CD127，存在于淋巴结等组织中，并被认为它们携带的HIV病毒库比血液中的更多。相关研究结果近期发表在《PLoS Pathogens》期刊上。研究者表示，我们的研究结果表明，组织中的CD127阳性细胞可能是治愈HIV感染的重要靶点。此外，科学家们可能会利用CD127蛋白从患者中分离出病毒库细胞，并研究是什么让它们能让HIV沉默，偶尔重新激活这种病毒。

　　7. Nat Med：免疫检查点抑制剂组合使用可显著缩小猴子中的HIV病毒库大小

　　DOI: 10.1038/s41591-020-0782-y

　　在新的研究中，研究人员得出结论，利用两种癌症免疫治疗药物组合使用刺激免疫细胞，可缩小感染了猿猴免疫病毒(SIV)并接受抗病毒药物治疗的非人灵长类动物中的病毒库大小。这种病毒库包括经过接受强效抗病毒药物治疗后仍携带SIV病毒的免疫细胞，相关研究结果近期发表在《Nature Medicine》期刊上。

　　这些发现对于寻找治愈HIV的方法有着重要的意义，这是因为病毒库缩小在此之前并未被实现。不过，一旦停用抗病毒药物，这种免疫治疗药物组合并不会阻止或延缓病毒反弹，这说明治愈HIV是多么困难。感染了SIV的猴子被认为动物感染HIV的最佳模型。研究者Mirko Paiardini博士说：“这是一个乐观的情况。我们的结论是，免疫检查点抑制剂，即便是采用一种非常有效的免疫检查点抑制剂组合策略，也很难在抗逆转录病毒治疗期间作为独立疗法来实现病毒缓解。”

　　8. Science子刊：对潜伏性HIV病毒库形成的新见解有助于开发出更好的疗法

　　DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw5589

　　抗逆转录病毒疗法(ART)可以将HIV抑制到几乎无法检测到的程度，并且接受这种药物治疗的人可以活很多年。但是这种治疗不能彻底根除这种病毒；它持续存在于免疫细胞内的病毒库中，这种现象称为“潜伏(latency)”。即使一个人在感染后很早就开始治疗，这种潜伏性HIV病毒库仍会形成，但是人们在很大程度上尚不清楚这种病毒库形成的动态变化。如今，在新的研究中，美国北卡罗来纳大学教堂山分校、哥伦比亚大学、天普大学和南非开普敦大学、夸祖鲁纳塔尔大学的研究人员发现有证据表明最初使用ART会改变宿主环境，这使得大多数长期存在的HIV病毒库形成或变得稳定，并且它们此后还能存在很多年。相关研究结果发表在《Science Translational Medicine》期刊上。

　　他们的研究表明血液中长期存在的HIV病毒库主要反映了开始治疗时存在的HIV毒株，这些潜伏性病毒在治疗数年后仍持续存在。这意味着这种治疗本身间接地导致了大多数潜伏性HIV病毒库的形成，或者这种病毒库群体在治疗前是不稳定的，但在治疗开始时变得稳定。研究者表示，这真是个大惊喜。我们的研究表明如果我们能更好地理解HIV病毒库形成过程，那么我们就可能能在治疗开始时进行干预，以便减少这时形成的大部分病毒库。

　　9. Nature：新方法可精确测量潜伏性HIV病毒库大小，比现有方法准确10到100倍

　　DOI: 10.1038/s41586-019-0898-8

　　在新的研究中，美国约翰霍普金斯大学医学院的Robert Siliciano博士及其同事们开发出一种新型遗传技术，从而能快速准确地计算出潜伏在患者细胞中的没有活性的HIV形式，这是评估新型HIV疗法有效性的一个关键部分。这种潜伏性HIV形式整合到细胞的基因组中，即便患者接受成功的治疗，它们也能持续存在，这就阻碍了治愈HIV感染的努力。根据他们的报道，之前的工具将这种潜伏性HIV数量过高估计了10到100倍，这可能掩盖了实验性疗法产生的有意义的下降。尽管实现HIV治愈可能仍然需要很长的路要走，但是至少从目前而言，这项新的研究取得了重要的进展。相关研究结果发表在《Nature》期刊上。

　　当前的HIV疗法涉及联合使用抗逆转录病毒药物，其中每种药物抑制HIV生命周期的特定阶段。当患者同时服用阻断两个或更多阶段的药物时，这种病毒不能复制，而且它在血液中的水平下降到检出下限以下。这会减轻患者的症状并让他们保持健康数十年。但是这种病毒以一种难以检测到的潜伏形式持续存在于患者体内。HIV的遗传指令或者说模板仍然整合在某些细胞的基因组中。

　　10. Nature：重大进展。组合使用TLR7激动剂和广泛中和抗体可杀死潜伏的HIV病毒库

　　DOI: 10.1038/s41586-018-0600-6

　　鉴于全球有超过3500万人感染上HIV和每年有近200万新增HIV感染病例，这种病毒仍然是一种主要的全球流行病。现有的抗逆转录病毒药物(ART)不能治愈HIV感染，这是因为这种病毒能进入休眠状态，一直潜伏地存在于免疫细胞中。这些被感染的免疫细胞(称为潜伏病毒库)——尽管采用ART药物治疗，HIV仍然保持潜伏状态——能随时再次活跃起来。在一项新的研究中，Barouch及其同事们证实组合使用旨在靶向HIV的广泛中和抗体(bNAb)和刺激先天免疫系统的Toll样受体7 (TLR7)激动剂能延缓HIV在停止服用ART药物的猴子体内反弹。这些发现提示着这种双管齐下的方法代表着一种潜在的靶向这种病毒库的策略，相关研究结果于发表在《Nature》期刊上。

　　文章中，研究人员研究了感染HIV样病毒(HIV-like virus, SHIV)的44只恒河猴，并在感染一周后开始用ART药物治疗两年半。在96周后，将这些恒河猴分成四组。一组，即对照组，未接受任何进一步的研究性治疗。另外的两组仅给予TLR7激动剂或仅给予bNAb抗体。第四组同时给予TLR7激动剂和bNAb抗体。所有恒河猴都继续接受ART药物治疗，直至第130周停止这种治疗，在这时，这些研究人员开始监测这些恒河猴的血液中是否有SHIV反弹的迹象。

　　(来源：生物谷)河北同志,河北酷儿,河北同志聊天室,河北酷儿聊天室